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破壞力強大的礓屍細胞

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破壞力強大的礓屍細胞

破壞力強大的礓屍細胞

衰老細胞通常又稱「疆屍細胞」( zombie cell),因為即使它們應該死亡,但卻拒絕死去。礓屍細胞會分泌一種罕見的酵素 ,名為β-半乳糖苷酶(beta-galactosidase),因此,在培養皿中,以及在冷凍、切成薄片的組織切片裡,我們可將其染成藍色。


殞屍細胞染色後,成像相當明顯。細胞愈老,我們觀察到的顏色愈藍。例如,人在二十多歲時,白色脂肪樣本看来是白色,中年時則是淡藍,而老年時則是深藍色。呈現出的景象十分驚人,因為這清楚顯示出我們體內有大量衰老细胞:而老化正紧抓住我們不放。



少量衰老細胞就能造成重大破壞。即便衰老細胞停止分裂,仍會持續釋出名為細胞激素(cytokine)的蛋白質。這些蛋白質會導致發炎反應,引來巨噬細胞( macrophage)攻擊組織.


慢性發炎並不健康,問問患有多發性硬化症( multiple sclerosis)、 發炎型腸道疾病,或乾癣的人就知道。這些疾病全都與細胞激素蛋白過量有關。

發炎反應也會助長心血管疾病、糖尿病和失智症。由於發炎反應會助長老化相關疾病的發展,科學家甚至以「老化發炎」( inflammaging )稱此過程。而且,細胞激素不僅會引發發炎反應,還會讓其他細胞也變成疆屍,有如身體的世界末日一般。此種情況發生時,它們甚至會刺激周圍細胞變成腫瘤,進而擴散。

目前已知摧毀小鼠的衰老細胞可使其更強健,壽命更長, 牠們的腎臟功能可更持久、運作良好,心臟抗壓能力增強。根據梅約醫學中心分子生物學家貝克( Darren Baker)和范德森( Jan van Deursen)的研究,小鼠壽命因此延長了20%到30% 。在疾病的動物模式中,殺死衰老細胞可使纖維化的肺部變得更柔韌,延緩青光眼和骨關節炎惡化,並減少各種腫瘤的大小。

嘹解細胞的衰老如何發生演變不僅僅是學術研究,還能幫助我們研擬更好的方式來預防或殺死衰老細胞。

細胞衰老是人類所繼承的原始生存迴路造成的後果,當細胞偵測到DNA斷裂時,生存迴路會停止細胞分裂和繁殖;若DNA太過頻繁發生斷裂,或最後使生存迴路不堪負荷,人類細胞將停止分裂,然後驚慌地原地不動,試圖修復損傷,擾亂表觀基因體,並分泌細胞激素,就像衰老的酵母細胞裡所發生的情况一樣。这是細胞老化的最後階段,一點都不吸引人。

刪除舊組織裡的疆屍細胞:
由於我們從祖先遺傳的原始生存迴路,使體內細胞最終失去了本身特性,並停止分裂,有時甚至在體內組織中待上數十年。礓屍細胞分泌的因子會促發癌症及發炎反應,把其他細胞也雙成疆屍細胞。衰老細胞難以逆轉,所以最好的辦法就是殺死它們。目前開發中的一種藥物名為老化裂解素(senolytics) , 正好有此功效,可迅速恢復我們的活力。
 
跟不上人類發展的衰老細胞

如果疆屍細胞對健康有害無益,為何身體不直接殺死它們呢?為何要讓衰老細胞在體內待上數十年製造問題?
早在1950年代,演化生物學家威廉斯( George Williams)便已提出一個老化理論,那就是有些基因對年輕人的幫助很大,但會有些副作用,到年紀大的時候才發作。

加州巴克老化研究所的坎培西( Judith Campisi )在威廉斯的理論基礎上進一步研究,認為人演化出細胞衰老其實是一種妙方,用來預防我們在三十、四十歲時罹癌。畢竟,衰老細胞不會分裂,表示帶有基因變異的細胞先啟動衰老的程式,它們就無法形成腫瘤。但是,假如衰老細胞真的能預防癌症,那為何最後卻促進鄰近組織發展出癌症,更不用說其他與老化相關的症狀了?

此時,便是「 拮抗基因多效性」( antagonistic pleiotropy )出場的時間了。該理論認為,演化保存了年輕時對人體有益的生存機制,因為利大於弊,遠勝過生存機制在年老後可能引發的任何問題。是的,天擇正是如此殘酷不仁,但確實奏效。

回溯原始人類( hominid)「類人猿」一千五百萬年的歷史,這個人類同科動物在絕大多數的演化歷程中,充斥掠食、飢餓、傅染病、產婦死亡、感染、氣候天災,和種內暴力等各種外力,意味著鮮少有人活超過十、二十年。而即使是在相對較近的人屬時代,我們現在所謂的「中年」也是自然界中一個全新的現象。


 從人類大半的演化史來看,活過五十歲幾乎不太可能。因此,原本滅緩癌症擴散的機制,最終會否導致更多癌症或其他疾病,根本無關緊要,因為只要這個機制足以讓人類有時間繁衍和養育就夠了。接下來決定人類存亡的,就是劍菌虎的事了。

今時今日,鮮少有人必須擔憂自己被飢餓的掠食者抓走;飢餓和營養不良依然普遍,但極度飢餓的情況愈來愈少見;兒童疾病的預防工作日益進步,其中部分疾病甚至幾近消失。
分娩愈來愈安全(雖然仍有長足的改善空間,特別是在開發中國家) ;現代衛生設施大幅減少人類死於傅染病的機率;現代科技幫助警告我們即將發生的重大災難,例如颶風和火山爆發:世界也許看似險惡或暴力,但數十年來,全球凶殺率和戰爭數持續下降。

文明讓我們壽命更長 ,演化甚至還來不及迎頭趕上。因此,我們受到衰老細胞的煎熬,就好像文明發展讓放射性廢物傷害我們一樣 。若將一小撮衰老細胞放進年輕小鼠的皮膚裡, 發炎反應就會迅即蔓延”整雙小鼠體內會充斥引發早老跡象的礓屍細胞。

有一類名為老化裂解素(senoyics) 的藥物,也許是我們抗衰老之戰所需要的礓屍細胞殺手。這些小分子藥物專門設計用來殺死衰老細胞,誘發原本應該發生的死亡程式。
這正是梅約醫學中心的柯克蘭( James Kirkland )所完成的研究。他只要用兩個老化裂解素分子,即可快速消滅實驗室小鼠體內的衰老細胞,並使牠們的壽命延長36% : 一是槲皮素,亦叫洋葱素( quercetin),通常可在西洋白花菜、羽衣甘藍和紅洋蔥裡找到;還有一種名為柏萊(dasatinib)的藥物,是治療白血病的化療藥物。

這個研究成果意義非凡,若老化裂解素能發揮效用,表示你只要服用週一個療程的藥物 ,就能青春煥發,然後十年後再服用另一次療程即可。

同時,相同藥物也可注射至患有骨關節炎的關節或即將失明眼睛,或吸入因化療而纖雜化、僵硬的肺部,強化這些器官,提供年龄的效果。(源自復活節島的長壽分子雷帕黴素被稱為「抗老型態( senomorphic)分子,因為它無法殺死衰老细胞,但能阻止衰老细胞揮放發炎分子,也同樣有效。

2018年老化裂解素首度開始進行人體試驗,用於治療衰老細胞累積的骨關節炎和青光眼。這些藥物正式問世之前,我們也許仍需數年才自確認藥品的功效和安全性,但是倘若真的見效,未來可說是潛力無窮。
不過,我們還有一個選擇 ,更接近問題的上游,甚至可能是更好的選擇。

Extract from the book ( Lifespan)
 David Sinclair


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